Eighteen years after the brothers' original "mission from God," Elwood Blues is getting out of prison and discovering that much has changed in the time he's been away. His partner, Jake is gone, his band is no longer together and the orphanage where he grew up has been demolished. Elwood soon realizes that he must embark on a whole new mission to reassemble the old band this time with the help of a soulful bartender, compete at Queen Moussette's Battle of the Bands and set a wayward orphan named Buster on the path to redemption. In the midst of the mayhem, he's got to prove to the police that there's magic in the music and a mysterious method behind the Blues Brothers' madness.

Cazcı kardeşlerin 'Tanrının bize verdiği görev' dedikleri orjinal misyondan 18 yıl sonra Elwood Blues hapishaneden çıkar. Aradan geçen onca yıl sonra birçok şeyin değiştiğini görür. Ortağı Jake artık yoktur ve eski grupları da dağılmıştır. Üstüne üstlük çocukluğunu yaşadığı o yetimhane de yıkılmıştır. Bu sefer yeni bir misyona başlaması gerekmektedir. Eski grubunu yeniden bir araya getirmelidir. Bunun için de çok iyi yürekli bir barmen olan John'dan yardım alır. Kraliçe Mausette'in grupların savaşı dediği yarışmaya girecek ve kazanırsa yetim Buster'ın geleceğini garati altına alacaktır.